Disturbi intestinali inspiegabili? Il ruolo dell’istamina

Negli ultimi anni, c'è stato un crescente interesse nella caratterizzazione del microbiota intestinale, sia in individui sani che non sani. È noto che il microbiota intestinale in stato di equilibrio, definito eubiosi, ha un impatto sulla nostra salute e sul nostro benessere (1). Sebbene la sua composizione varia da un individuo all’altro, questa può essere alterata da un'ampia gamma di fattori, come le abitudini alimentari, lo stile di vita, lo stress, l'uso di farmaci e antibiotici (2). Mentre la connessione tra il microbiota intestinale e alcune malattie non trasmissibili, come l'obesità, il diabete, il cancro, i disturbi gastrointestinali e neurologici, è ad oggi oggetto di studi approfonditi, il suo ruolo nell'intolleranza alimentare, inclusa quella all'istamina, è ancora poco esplorato (3).

Cos'è L'istamina ?

L'istamina è un'ammina biogena, inclusa in un gruppo di ammine come putrescina, cadaverina e tiramina, prodotte dalla fermentazione batterica (4), che fu sintetizzata per la prima volta all'inizio del 1900 e da allora, le sue funzioni hanno iniziato a essere scoperte e sempre più descritte (5). L'azione più nota di questa ammina è quella di indurre la contrazione delle cellule muscolari lisce (compresi i bronchi e l'intestino), nonché di dilatare i vasi sanguigni e aumentarne la permeabilità. L'istamina provoca disturbi del ritmo cardiaco e influenza la pressione sanguigna, aumenta la secrezione mucosa, la secrezione acida gastrica e l'irritazione delle fibre nervose nocicettive (6,7). Può anche svolgere un ruolo nella neurotrasmissione, nell'immunomodulazione, nella guarigione delle ferite, nell'ischemia intestinale, nella regolazione del ritmo giorno-notte e nell'angiogenesi nei modelli tumorali (8).

Istamina nell'intestino

L'istamina è ben nota per i suoi effetti nella risposta di ipersensibilità di tipo immediato, invece l'effetto patologico dell'aumento dei livelli della stessa, nell'intestino, è meno conosciuto. Tuttavia, elevati livelli alterano le interazioni immunitarie dell'ospite con il microbiota e portano ad un’alterazione dell'omeostasi, causando lo sviluppo di molti disturbi e di molte malattie intestinali difficili da affrontare. I sintomi, spesso cronici e inspiegabili, causati della compromissione della degradazione dell'istamina, colpiscono più del 20% della popolazione, e si manifestano con disturbi gastrointestinali funzionali, non specifici, non allergici, fino al verificarsi di disturbi anche extra-intestinali (9). Si sospetta che una quantità sproporzionata di istamina nel corpo derivi dal consumo di alimenti o bevande che la contengono e dalla ridotta capacità degli enzimi di digerire e degradare l'istamina stessa (10). Prove scientifiche e studi a sostegno di questa idea aumentano sempre di più (11). Inoltre, va ricordato che, negli alimenti, il processo di fabbricazione, la pulizia dei materiali, la composizione microbica e la fermentazione influenzano proprio la quantità di istamina contenuta.

Intolleranza all'istamina

Con il termine "intolleranza all'istamina", che occasionalmente, viene anche definita come "istaminosi enterale" o "sensibilità all'istamina alimentare", si indica principalmente un deficit dell'enzima diammina ossidasi (DAO) (10), che porta ad un'alterazione dell’omeostasi e ad un maggiore assorbimento sistemico di istamina. L'attività DAO alterata può avere un'origine genetica o può anche essere temporanea e reversibile, ed insorgere come effetto collaterale di alcuni farmaci ampiamente utilizzati, come l' acido clavulanico o l'acetilcisteina, o come un sintomo secondario da danni agli enterociti nel corso di malattie gastrointestinali (12). Un gruppo di ricercatori, infatti, ha scoperto che il danno della mucosa causato da gastroenterite, sindrome dell'intestino irritabile (IBS), sindrome dell'intestino corto o chirurgia gastrointestinale ha portato ad una concomitante diminuzione delle attività di DAO e lattasi (enzima che “digerisce” il lattosio) (13). Inoltre, studi recenti hanno suggerito che la ridotta attività DAO potrebbe essere collegata anche alla sensibilità al glutine non celiaca (14,15). Recenti proposte suggeriscono, anche, che un'altra causa della carenza di DAO potrebbe essere un'alterazione nella composizione del microbiota intestinale (16). I ricercatori hanno descritto che una maggiore abbondanza di batteri che secernono istamina nell'intestino, nonché una minore presenza di batteri ad attività istaminolitica, potrebbe favorire l'accumulo di istamina a livello intestinale, portando così allo sviluppo di intolleranza (3) e che la disbiosi intestinale potrebbe contribuire all'infiammazione della mucosa e, a sua volta, favorire lo sviluppo di un intestino permeabile, con la conseguente potenziale riduzione dell’attività enzimatica DAO (16). Sarebbe importante considerare, anche, che una disbiosi intestinale potrebbe non essere, di per sé, l'unica causa di intolleranza all'istamina ma probabilmente aggraverebbe i sintomi derivati da altre cause primarie di deficit di DAO (genetiche o patologiche) (9). L'espressione genetica della DAO è principalmente nell'intestino tenue, anche se la troviamo nel colon ascendente, nella placenta e nei reni (17,18) e la sua attività, come mostrato in modelli animali, aumenta dal duodeno all'ileo, trovando spazio nei villi intestinali (19). L’enzima viene sintetizzato dagli enterociti intestinali maturi e viene costantemente rilasciato dalla mucosa intestinale, nell'intestino e nella circolazione sanguigna, durante la digestione (20,21). Quindi, sebbene sia stato suggerito che l’intolleranza all’istamina sia anche una malattia metabolica (10), la digestione inadeguata sembra causare un eccesso di istamina in tutto il corpo che dà inizio ad un'ampia varietà di sintomi.

Il Ruolo del Microbiota

Il ruolo della Microbiota nell'intolleranza all'istamina è cruciale, specialmente in relazione alla riduzione dei batteri benefici come i lattobacilli e i bifidobatteri, e all'aumento dei batteri produttori di istamina come Klebsiella. La disbiosi intestinale, caratterizzata da una riduzione dei lattobacilli e dei bifidobatteri, è stata osservata nei pazienti con intolleranza all'istamina. Questi batteri benefici sono fondamentali per mantenere l'integrità della barriera intestinale e modulare l'infiammazione. La loro riduzione può compromettere la funzione della barriera intestinale, aumentando la permeabilità intestinale e favorendo l'infiammazione (22,23). Parallelamente, l'aumento dei batteri istaminogenici, come Klebsiella, Proteobacteria e Morganella, è stato associato a livelli elevati di istamina nell'intestino. Questi batteri possiedono l'enzima istidina decarbossilasi, che converte l'istidina in istamina, contribuendo all'accumulo di istamina nell'intestino e al suo successivo assorbimento nel plasma (24). L'aumento di istamina può sovraccaricare la capacità di degradazione dell'enzima diamine ossidasi (DAO), portando a sintomi gastrointestinali (diarrea, gonfiore, dolore addominale), cutanei (orticaria, prurito), respiratori (rinite, asma) e neurologici (mal di testa, vertigini)(25,26).

Sintomi & Diagnosi

I sintomi comuni di livelli aumentati di istamina dovuti a una riduzione dei lattobacilli nella microbiota includono una varietà di manifestazioni gastrointestinali e extra-intestinali. Questi sintomi sono spesso non specifici e possono mimare reazioni allergiche. Ecco i sintomi principali (22,23):

1. Sintomi gastrointestinali: Diarrea, gonfiore, dolore addominale, e dispepsia sono comuni. Questi sintomi sono spesso associati a un'infiammazione della mucosa intestinale e a una disfunzione della barriera intestinale.

2. Sintomi cutanei: Orticaria, prurito, e arrossamento della pelle sono frequenti. Questi sintomi sono dovuti all'azione dell'istamina sui recettori H1 presenti nella pelle.

3. Sintomi respiratori: Rinite, congestione nasale, e asma possono manifestarsi a causa dell'azione dell'istamina sui recettori H1 nelle vie respiratorie.

4. Sintomi neurologici: Mal di testa, emicrania, vertigini, e affaticamento sono comuni. L'istamina può attraversare la barriera emato-encefalica e influenzare il sistema nervoso centrale.

5. Sintomi cardiovascolari: Ipotensione, tachicardia, e aritmie possono verificarsi a causa dell'azione dell'istamina sui recettori H2 e H3 nel sistema cardiovascolare.

6. Sintomi gastrointestinali non specifici: Sensazione di pienezza postprandiale e sonnolenza postprandiale sono anche riportati.

Questi sintomi possono essere esacerbati da una dieta ricca di istamina o da una ridotta attività dell'enzima diamine ossidasi (DAO), che è responsabile della degradazione dell'istamina. La diagnosi di intolleranza all'istamina può essere supportata dalla misurazione dei livelli di DAO nel siero e da una dieta a basso contenuto di istamina.

Intolleranze alimentari

Le intolleranze alimentari possono essere associate ad un aumento dei batteri del genere Klebsiella, particolarmente nel contesto di livelli elevati di istamina e ridotti Lattobacilli nel microbiota intestinale, come avviene in quella all'istamina. L'aumento di Klebsiella nel microbiota intestinale, in combinazione con livelli elevati di istamina e ridotti batteri benefici, può causare una serie di sintomi gastrointestinali, cutanei, respiratori, neurologici e cardiovascolari, principalmente attraverso meccanismi infiammatori e disfunzione della barriera intestinale.

Trattamenti e Alimentazione

I trattamenti efficaci per ridurre i livelli elevati di istamina, particolarmente nel contesto di una riduzione dei lattobacilli (e batteri benefici) nel microbiota intestinale, includono una dieta a basso contenuto di istamina, la supplementazione con l'enzima diamine ossidasi (DAO) ed eventualmente l'uso di probiotici specifici.

1. Dieta a basso contenuto di istamina: La gestione dietetica è il trattamento di prima linea per l'intolleranza all'istamina. Una dieta a basso contenuto di istamina può ridurre significativamente i sintomi associati all'accumulo di istamina. Questo approccio è supportato da numerosi studi che hanno dimostrato l'efficacia di una dieta a basso contenuto di istamina nel migliorare i sintomi dei pazienti con intolleranza all'istamina (28,29).

2. Supplementazione con DAO: La supplementazione con DAO esogeno può aiutare a degradare l'istamina ingerita con la dieta, riducendo così i sintomi. Studi clinici hanno mostrato che l'integrazione con DAO può essere particolarmente utile nei pazienti con una carenza di DAO endogeno. La supplementazione può essere effettuata con DAO di origine suina, vegetale o microbica, con quest'ultima che sembra essere promettente per la sua produzione biotecnologica efficiente (28,30).

3. Probiotici specifici: L'uso di probiotici come Lactobacillus reuteri può aiutare a modulare i livelli di istamina nell'intestino. Alcuni ceppi di L. reuteri possiedono il gene per la decarbossilasi dell'istidina, che può convertire l'istidina in istamina con effetti immunomodulatori benefici, come la soppressione dell'infiammazione intestinale attraverso il recettore H2. Questo può essere particolarmente utile nel contesto di una riduzione dei lattobacilli nel microbiota intestinale (31).

Se il tuo intestino ti manda segnali da mesi e nessuno li ha ancora interpretati, potrebbe essere il momento di guardare oltre le solite diagnosi.

L’istamina è solo una molecola. Ma quando il microbiota è fuori equilibrio, può trasformarsi in una mina vagante.

Ripristinare l’equilibrio tra batteri buoni e cattivi, ridurre l’infiammazione e supportare la degradazione dell’istamina può trasformare la tua salute.

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